유전자 치료를 위한 용기 마개 무결성 테스트 전략

작성자: BioPhorum

바이러스 벡터 기반 유전자 치료 의약품(DP) 개발은 이러한 치료법이 유망한 임상 결과를 입증하고 유전 질환, 다양한 유형의 암 및 기타 적응증 치료에 대한 규제 승인을 얻음에 따라 그 중요성이 계속 커지고 있습니다. 유전자 치료법의 발견과 개발이 진행됨에 따라 이제 점점 더 많은 임상 시험을 지원하기 위한 제조 능력이 증가하고 있습니다.

그러나 유전자 치료 DP 제조와 관련된 작은 배치 크기와 높은 비용으로 인해 공급 및 환자의 치료 접근이 제한됩니다. 더욱이, 현재 규제 지침의 대부분은 소분자 및 단백질 치료제를 기반으로 확립되었으므로 다양한 배치 방출 테스트 및 안정성 연구에 대한 높은 재료 수요가 발생했습니다.

중요한 품질 속성인 용기 마개 무결성은 오염(예: 미생물 침투)을 방지하고 무균성을 유지하며 DP 안정성을 유지하는 용기 마개 시스템의 능력을 측정하는 것입니다. CCIT(용기 마개 무결성 테스트)는 배치 수율에 상당한 영향을 미치는 것으로 인식되었습니다.

이 기사에서는 최근 업계 조사 결과와 모범 사례를 검토하여 배치 수율에 미치는 영향을 최소화하기 위한 CCIT 전략에 대한 관점을 제공합니다. 바이러스 벡터 유전자 치료 DP의 CCIT에 중점을 두고 있습니다. 세포치료제는 범위 밖이다. 제안된 CCIT 전략은 일반적으로 500개 미만의 작은 로트 크기로 제조되는 모든 첨단치료 의약품 DP에 적용됩니다.

현재 관행을 확립하고, 유전자 치료 제품에 대한 CCIT 문제를 식별하고, CCIT의 수율 영향을 최소화하기 위한 잠재적인 향후 접근 방식을 찾기 위해 2021년 1월과 2022년 6월에 두 번의 설문 조사가 실시되었습니다. 27개 회원사에서 온 37명의 해당 분야 전문가 그룹이 이 설문조사에 대한 질문에 응답했습니다. 응답자의 약 4분의 1은 개발 또는 전임상 단계에, 약 절반은 임상 초기 단계에, 1/4은 후기 단계 및 상용 프로그램에 초점을 맞추고 있다고 밝혔습니다(그림 1 참조).

그림 1:귀하의 제품/활동(또는 계약 조직인 경우 고객의 제품)이 현재 어떤 개발 단계에 중점을 두고 있습니까?

규제 요구 사항에 따라 CCIT는 일반적으로 각 배치에 대한 출하 테스트보다는 DP의 유효 기간을 지원하기 위해 무균 테스트 대신 수행됩니다. 일부 회사에서는 CCIT를 공정 중 관리 또는 성공적인 제조 공정을 보장하기 위한 특성화 테스트의 일부로 취급할 수 있습니다. 설문 조사 응답자의 2/3 이상이 CCIT 전략의 초점이 릴리스, 안정성 또는 둘 다라고 답했습니다(그림 2 참조). 응답자의 절반은 임상 초기 단계에, 3분의 1은 후기 단계에, 나머지는 개발 및 전임상 단계에 CCIT를 구현할 계획입니다.

그림 2:CCIT의 목적은 무엇입니까?

통계적으로 의미 있는 결과를 생성하려면 출하 시 및 각 안정성 시점에 충분한 양의 용기를 샘플링하는 것이 좋습니다. 특정 유형의 제품 용기(예: 유리 앰플)의 경우 배치의 100%가 EU GMP Annex 1 지침에 따라 CCIT의 적용을 받아야 합니다. 육안 검사만으로는 허용되는 무결성 테스트 방법으로 간주되지 않습니다. 또한 연간 CCIT 안정성 테스트는 안정성 연구 설계에 이미 필요한 것보다 재료 수요를 증가시켜 임상 시험에 사용할 수 있는 제품의 최종 수율에 더욱 영향을 미칩니다. 이는 배치 크기가 일반적으로 매우 낮고(유전자 치료 제품의 최종 DP 로트 크기가 일반적으로 <500 바이알임) 유전자 치료 의약품의 현재 단위당 제조 비용이 단백질 치료제보다 상당히 높은 유전자 치료 의약품에 상당한 어려움을 제시합니다.

2020년 1월, 미국 FDA는 인간 유전자 치료 임상시험용 신약 신청(IND)에 대한 화학, 제조 및 관리(CMC) 정보를 발표했습니다. CCIT를 위해 최종 용기 또는 여러 바이알을 전용으로 사용하는 것이 어렵거나 불가능할 수 있다는 것이 지침에서 인식되었습니다. 업계에서는 최종 컨테이너 테스트에 대한 대안을 고려하도록 권장되었습니다.